قسمت دوم از عنوان بهترین دوستان ، ادامه دهنده‎ی داستان قسمت قبلی خود می‎باشد. این بار جان در تلاش برای رسیدن به اهدافش به سمت جنوب غربی می‎رود و در این مسیر با اشخاص عجیب و دیوانه آشنا می‎شود. اما سخت...

جان و هاروی که به صورت کاملا اتفاقی با یکدیگر دوست شده‌اند، اکنون بایستی تا با زودشکنی‌های دوستی و وفاداری کنار بیایند و رابطه خود را حفظ کنند......

جانی یک بانکدار موفق است که در یک محله ای از سانفرانسیکو با نامزدش زندگی میکند. تا اینکه یک روز لیزا از او خسته شد و توسط یکی از دوستان صمیمی او از راه بدر شد ......